Aula de Farmacologia - Anemia Falciforme e a Malária

A mioglobina e a hemoglobina são as proteínas carreadoras de oxigênio nos humanos. A mioglobina facilita o transporte do gás nos músculos e serve como reserva do O₂ . Já a hemoglobina carreia o oxigênio nas hemácias, células presentes na corrente sangüínea.

            A hemoglobina consiste de quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias alfa e duas cadeias beta, cada uma com um agrupamento heme. O oxigênio reage com o íon ferroso do heme que se oxida para a forma férrica. Cada hemoglobina, portanto, pode transportar até quatro moléculas de O ₂ ao mesmo tempo, quando esse espaço não for ocupado por dióxido de carbono. O acoplamento do oxigênio na hemoglobina é regulado por interações alostéricas na proteína, que podem aumentar ou diminuir a afinidade pelo gás de acordo com o número de moléculas acopladas na proteína, a presença de CO₂ e H+ ou a concentração de 2,3-bisfosfoglicerato (que a reduz).

            A anemia falciforme é uma desordem onde metade das hemácias do indivíduo possui um aspecto de foice, que resulta numa alta taxa de desintegração destas, provocando uma anemia aguda. Ela foi descoberta em 1904 por um médico americano, ao atender um estudante negro que apresentava fraquezas e dores de cabeça. Ao examinar uma amostra de sangue do paciente, ele percebeu que o número de células vermelhas estava diminuído pela metade, e que havia uma grande quantidade de corpúsculos finos, alongados e em forma de foice. No passado, ela normalmente era uma doença fatal, onde os afetados morriam antes dos trinta anos. A morte ocorria devido a infecções, insuficiência renal, insuficiência cardíaca e trombose. As hemácias falciformes, além de serem hemolizadas mais rapidamente, entopem pequenos vasos sangüíneos, impedindo a circulação e provocando danos a vários órgãos. 

-Transmissão

Essa doença é transmitida geneticamente. Pessoas afetadas são homozigóticas para um gene anormal localizado em um cromossomo autossomal. Se for recebido um gene normal e um gene anormal de outro pai, o indivíduo é denominado portador da anemia falciforme. Heterozigotos não apresentam sintomas da doença. Somente 1% das suas hemácias é falciforme, onde nos homozigotos esse número chega a 50%. Ela é uma doença genética recessiva

            O gene anormal foi formado devido a uma mutação do tipo transversão. Um nucleotídeo adenina foi substituído por uma timina na região beta 6 da hemoglobina S ( o nome da hemoglobina normal é hemoglobina A ). O resultado disso foi a substituição de um glutamato por uma valina na posição 6 das duas cadeias beta da hemoglobina S. Isso não afeta a afinidade por oxigênio ou as propriedades alostéricas, mas reduz drasticamente a solubilidade da desoxi-hemoglobina. A razão disso é que a valina na cadeia da hemoglobina S reage com uma região complementar de outra hemoglobina. A área complementar só é exposta na forma desoxigenada. Essa interação provoca uma precipitação fibrosa das hemoglobinas, deformando as hemácias e proporcionando um aspecto falciforme.     

            -Evidências Evolutivas

            A freqüência da doença é maior entre os negros, atingindo 4 em cada 1000 indivíduos. Em certas regiões da África, a presença do gene pode chegar a 40% da população negra. Isso é devido a vantagem que um heterozigoto tem em relação ao não portador. O heterozigoto possui uma boa proteção contra a forma mais letal da malária, por causa da rapidez em que ele degrada os eritrócitos infectados. Em regiões assoladas pela malária, um heterozigoto tem uma eficiência reprodutiva 15% superior a uma pessoa com hemoglobina normal. De fato, os lugares mais afetados pela malária são também onde se encontrará uma maior presença do gene anormal. Isso se deve a seleção natural, onde o homozigoto recessivo

morria e o heterozigoto, por ter uma vantagem, sobrevivia, promovendo a continuidade na propagação do gene anormal.

-Exame pré-natal

            A doença pode ser detectada fazendo um exame pré-natal, utilizando qualquer tipo de célula fetal. O exame é feito utilizando uma enzima de restrição chamada de endonuclease MstII. Essa enzima cliva o DNA numa região especifica, produzindo a fragmentação deste. O tamanho do fragmento normal é de 1,1kb, e o fragmento anormal é de 1,3kb. Depois, utilizando eletroforese em gel e " Southern-Blotting " é possível detectar e diferenciar os dois fragmentos.

         -Importância

            Análises de mutações que afetam o transporte de oxigênio tiveram um grande impacto na genética, medicina e biologia molecular, como:

-Fonte de informação sobre a estrutura e função da hemoglobina, indicando as regiões críticas e indispensáveis para o funcionamento da proteína.

-A descoberta de mutações da hemoglobina revelou que uma doença pode ocorrer devido a uma troca de um aminoácido numa cadeia polipeptídica, ocasionada por uma substituição de um nucleotídeo por outro. O conceito de doença molecular, que agora é parte integrante da medicina, nasceu com os estudos sobre a anemia falciforme.

-A ocorrência de hemoglobinas mutantes aprimorou nosso entendimento sobre os processos evolutivos. A matéria prima das evoluções são as mutações; o estudo sobre a anemia falciforme mostrou que a mutação pode ser benéfica e maléfica.